Los estudios revelan el papel esencial de C/EBPb en el desarrollo de los macrófagos alveolares

Si la secreción en los alvéolos de los pulmones no se limpia con regularidad, se pueden desarrollar dificultades para respirar. En un estudio publicado en Science Immunology, un equipo dirigido por Alexander Mildner y Achim Leutz ahora ha explicado el papel central del factor de transcripción C/EBPb en este proceso.

El intercambio de gases entre el aire que respiramos y nuestra sangre tiene lugar a través de los alvéolos, pequeños sacos de aire en nuestros pulmones. Para que este proceso se lleve a cabo sin problemas, las células epiteliales de los alvéolos producen una sustancia llamada «surfactante» que cubre los alvéolos como una película. Este complejo se compone principalmente de fosfolípidos y proteínas y sirve para reducir la tensión superficial de los alvéolos. También actúa como filtro, capturando de forma fiable bacterias y virus que entran en los pulmones cuando inhalamos.

El surfactante se secreta continuamente a medida que la sustancia utilizada se descompone y elimina continuamente por los macrófagos alveolares (AM), las células alveolares depuradoras. Este proceso mantiene el equilibrio adecuado entre la síntesis y eliminación de surfactantes, un estado conocido como homeostasis. «Pero si sale mal, más y más secreción se acumula en los pulmones, lo que dificulta la respiración y aumenta el riesgo de infecciones pulmonares», explica el profesor Alexander Mildner, ex becario de Heisenberg en el Centro Max Delbrück y ahora jefe de un grupo. en la Universidad de Turku. Mildner es el último autor del estudio y ha estado estudiando los macrófagos durante 20 años. «Queríamos saber qué impedía que estos fagocitos pulmonares funcionaran correctamente», dice. La sobrecarga de surfactante puede provocar proteinosis alveolar pulmonar (PAP), una enfermedad actualmente incurable que, en casos graves, requiere que los pulmones de los pacientes se laven con regularidad.

El papel crucial de C/EBPb

El estudio fue motivado por el descubrimiento de que los macrófagos alveolares no pueden desarrollarse adecuadamente si carecen de C/EBPb. El profesor Achim Leutz ha estado investigando la función de este factor de transcripción durante muchos años. Es director del Laboratorio de Diferenciación Celular y Tumorigénesis del MDC, que alberga el Grupo de Investigación Independiente Mildner. Otros investigadores del MDC involucrados en el estudio incluyen a la Dra. Uta Höpken y al Dr. Dario Jesus Lupiánez García. A través de estudios de biología molecular y experimentos con animales, el equipo pudo explicar el papel de C/EBPb. Sus resultados se han publicado ahora en la revista ciencia inmunología.

Aislamos macrófagos alveolares de ratones sanos y de aquellos que carecían del gen C/EBPb y realizamos FIV pruebas en estas células inmunes. También realizamos varios análisis genómicos y transcriptómicos de células recién aisladas».


Dra. Dorothea Döhr, autora principal del estudio

Específicamente, el investigador investigó las propiedades biológicas y moleculares de la AM, es decir, qué tan bien son capaces de absorber y metabolizar los lípidos. Mientras que los macrófagos de los ratones sanos realizaron sus tareas correctamente, los derivados de los ratones modificados genéticamente tomaron y almacenaron muchos de los lípidos, pero no pudieron digerirlos. En cambio, se hinchan en las llamadas «células de espuma» y pronto mueren, volviendo a depositar los lípidos ingeridos. El mismo fenómeno ha sido observado por médicos que tratan la enfermedad pulmonar PAP. Además, los macrófagos defectuosos parecían apenas capaces de proliferar.

Una pieza importante del rompecabezas

Los análisis moleculares mostraron además que otro gen importante, también un factor de transcripción, estaba regulado a la baja en ratones que carecían del gen C/EBPb: PPARg. Cuando se activa, estimula, entre otras cosas, la absorción de ácidos grasos y la diferenciación de células grasas y macrófagos en el cuerpo.

La enfermedad pulmonar por PAP generalmente resulta de problemas en la vía de señalización de la citocina GM-CSF, que significa factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. «Ya sabíamos que ciertas funciones básicas de los macrófagos alveolares están controladas por la vía de señalización GM-CSF», dice Mildner. «Ahora hemos descubierto que los macrófagos deficientes en C/EBPb muestran defectos graves en la proliferación de estas células y la degradación del surfactante, lo que causa una patología similar a la PAP en ratones». vías de GM-CSF y PPARg. «Es como un rompecabezas», explica Leutz. «Si pones una determinada pieza, otras piezas que faltan de repente son mucho más fáciles de encontrar».

¿Una clave para entender otras enfermedades?

Los macrófagos pueden ser las células carroñeras del sistema inmunitario, pero hacen mucho más que simplemente eliminar las bacterias y los virus de nuestro sistema. Cada órgano tiene sus propios macrófagos especializados. En la remodelación del cerebro, por ejemplo, tienen la tarea de descomponer las neuronas y las sinapsis que ya no se necesitan. Si no realizan correctamente esta tarea, pueden desarrollarse enfermedades del sistema nervioso central.

El metabolismo inadecuado de los lípidos no es solo la causa principal de la PAP; también es responsable de la aterosclerosis, una enfermedad vascular grave. Durante esta enfermedad, se acumulan cada vez más depósitos de grasa en las paredes de las arterias, donde son capturados por glóbulos blancos como los macrófagos. Estos macrófagos ingieren los lípidos pero no pueden descomponerlos adecuadamente, por lo que se hinchan y forman placas. Si las placas alguna vez se abren, la grasa del interior se filtra y puede formar coágulos que obstruyen las arterias, lo que puede causar un derrame cerebral o un ataque al corazón.

«Creemos que la vía de señalización sobre la que hemos arrojado luz puede ser importante en muchas enfermedades relacionadas con los lípidos», dice Mildner. «Entonces, la pregunta ahora es si lo que hemos aprendido de los macrófagos alveolares también puede ayudarnos a comprender mejor la aterosclerosis y la obesidad mórbida (obesidad)».

En cuanto a la PAP, un nuevo tratamiento puede estar en el horizonte. Ya se conocen agentes terapéuticos que pueden modular PPARg. Si se usa en combinación con un fármaco activador de C/EBPb, puede ser posible impulsar el metabolismo de los lípidos de los macrófagos alveolares desregulados.

fuente:

Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz

Referencia de la revista:

Vrata, D., et al. (2022) C/EBPβ regula el metabolismo de los lípidos y la expresión de la isoforma 2 de Pparg en los macrófagos alveolares. ciencia inmunologia. doi.org/10.1126/sciimmunol.abj0140.

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