En un estudio reciente publicado en bioRxiv* servidor de preimpresión, los investigadores investigaron si la deficiencia endotelial de TLR3 (receptor tipo toll 3) contribuye a la remodelación pulmonar inducida por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
encuesta: Papel del receptor tipo Toll 3 en la remodelación vascular pulmonar asociada a la infección por SARS-CoV-2. Crédito de la imagen: Yeti punteado/Shutterstock
Fondo
La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha causado una morbilidad y mortalidad sin precedentes en todo el mundo. La aparición continua de variantes del SARS-CoV-2 con mayor infectividad, transmisibilidad y resistencia inmunitaria ha amenazado la eficacia de las vacunas contra la COVID-19 y los agentes terapéuticos, como los anticuerpos monoclonales, lo que exige el desarrollo de opciones de tratamiento más eficaces.
Los estudios han informado complicaciones cardíacas entre pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y COVID-19 post-agudo o COVID persistente. La disfunción de las células endoteliales (EC) y la remodelación de la vasculatura pulmonar, incluido el engrosamiento de la pared de la arteria pulmonar, la hipertensión pulmonar (HP), la remodelación ventricular y la perfusión pulmonar heterogénea, se han informado entre individuos infectados con SARS-CoV-2.
TLR3 es un componente fundamental de las respuestas antivirales, ya que detecta el ácido ribonucleico (ARN) endosomal viral y aumenta la expresión de IFN tipo I (interferón). Una mejor comprensión de los efectos cardiovasculares de COVID-19 y la investigación de los mecanismos subyacentes pueden ayudar a desarrollar terapias específicas y más efectivas para reducir la carga de salud de COVID-19.
Acerca de la investigación
El presente estudio investigó si COVID-19 potencia la remodelación microvascular y arterial pulmonar con apoptosis de células endoteliales a través de la disminución de la expresión del receptor tipo Toll 3.
Se obtuvieron PAEC (células endoteliales de la arteria pulmonar) y HLMVEC (células endoteliales microvasculares pulmonares humanas) para experimentos de cultivo celular, después de lo cual se aisló el ARN del SARS-CoV-2 y se sometió a un análisis cuantitativo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real. Además, muestras de pulmón de pulmones explantados de individuos con COVID-19 SARS-CoV-2 positivo.
Para las evaluaciones serológicas se utilizaron β-actina, proteína de la nucleocápside (N) del SARS-CoV-2, anticuerpos del receptor tipo Toll 3 y cepas del SARS-CoV-2 como USA-WA1/2020 y MA10 adaptada a ratones. Mesocricetus auratus (Hámsteres sirios), ratones de tipo salvaje (cepa 101045) y ratones TLR3-/- (cepa 005217) se utilizaron para los experimentos con animales. Los ratones fueron desafiados con SARS-CoV-2 por vía intranasal, y varios recibieron inyecciones intraperitoneales de 10,0 mg por kg de poli(I:C) tres veces por semana o inyecciones simuladas (control) de solución salina tamponada con fosfato (PBS).
Se evaluaron todos los cambios en el peso corporal por ratón. Después de una semana de tratamiento, los ratones se sometieron a un análisis ecocardiográfico, después de lo cual se recogió sangre del ratón y se recogieron sus tejidos cardíacos y pulmonares. Los tejidos de hámster resultantes se sometieron a aislamiento de proteínas y análisis de inmunotransferencia. Además, se realizó un examen histológico y un análisis inmunohistoquímico (IHC).
Resultados
En los tejidos pulmonares de individuos y hámsteres sirios infectados por el SARS-CoV-2, el equipo observó engrosamiento de los medios arteriales pulmonares, rarefacción microvascular y reducción de la densidad microvascular (MVD), en consonancia con la alteración de la arquitectura del tejido alveolar. Las infecciones por SARS-CoV-2 inducen la remodelación de la arteria pulmonar y la microvasculatura, la apoptosis de las células endoteliales y el aumento de la muscularización arterial en el pulmón, y en el instante entre los PAEC, con expresión disminuida de TLR3.
El equipo detectó SARS-CoV-2 N, pico (S) y ARN mensajero de proteína de envoltura (ARNm) seis horas después de la infección. COVID-19 aumentó el área transversal (CSA) entre los cardiomiocitos RV (ventrículo derecho) en hámsters infectados. Después de la infección con SARS-CoV-2 MA10, los ratones knockout para el receptor 3 de Toll-CoV-2 muestran una mayor remodelación en las arterias pulmonares y apoptosis en las células endoteliales.
Inyecciones de poliinosínico:ácido policitidílico [poly(I:C)], un agonista del receptor 3 tipo toll, previene la pérdida de densidad microvascular y reduce el daño tisular, la remodelación de los vasos sanguíneos, la inflamación y la apoptosis de las células endoteliales en tejidos pulmonares de animales infectados con SARS-CoV-2 MA10. Además, se observó una disminución de la PAT (tiempo de aceleración arterial pulmonar) en relación con la PET (tiempo de eyección pulmonar) y un aumento de la PAP (presión arterial pulmonar) entre los ratones TLR3+/+ infectados con SARS-CoV-2 MA10, que fueron prevenidos por Poly(I: C) terapia.
Además, la fracción de eyección (EF) del ventrículo izquierdo (LV) disminuyó entre los ratones TLR3-/- después de COVID-19, pero no entre los ratones infectados con TLR3+/+ SARS-CoV-2, lo que indica protección cardiovascular, proporcionada por un peaje similar. receptor 3 durante las infecciones por SARS-CoV-2. Poly(I:C) aumenta los niveles de quimiocinas y citocinas como la interleucina-6, la interleucina-1b, la interleucina-10, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el ligando 10 del motivo CXC (CXCL-10). Los hallazgos indican que Poly(I:C) induce respuestas inmunológicas protectoras. Los ratones TLR-/- muestran una expresión de citoquinas más baja después de las infecciones por SARS-CoV-2 MA10.
Conclusión
En general, los resultados del estudio muestran que la infección por SARS-CoV-2 induce la remodelación microvascular y macrovascular pulmonar y la apoptosis de las células endoteliales con una expresión disminuida del receptor tipo Toll 3. Por lo tanto, el aumento de los niveles de TLR3 puede considerarse como una estrategia terapéutica probable contra SARS-CoV-2. Los hallazgos muestran que los agonistas del receptor tipo Toll 3 protegen el corazón y los pulmones después de la COVID-19 y, por lo tanto, los agonistas de TLR-3 pueden expandir el panorama terapéutico de la COVID-19.
*Mensaje importante
bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, orientar la práctica clínica o el comportamiento relacionado con la salud ni tratarse como información establecida.
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